故事讲述了大金刚，一只在军警的围捕下从帝国大厦摔下并且重伤的大猩猩。十年后，大金刚在乔治亚州亚特兰大的一所大学医疗研究中心获得了复活的机会。研究人员开发了人工心脏，并准备为大金刚进行心脏移植手术。然而，他们面临着一个挑战，需要找到与大金刚相同种类的血液。在众人束手无策时，米奇意外地捕获了另一只母猿并将其卖给了政府，以便为大金刚的手术提供必要的血液。艾咪，一位手术专家，负责执行这次手术。然而，手术后的大金刚与母猿逃回了它们的原生地，摆脱了人类的控制。军队随即包围了这两只大猩猩，大金刚在炮击中再次受到严重伤害。同时，母猿也在这次攻击中被捕获。为了营救母猿，大金刚将再次对人类展开肆虐。